2021年6月份顶着巨大争议通过FDA加速批准走入公众视野的第一款阿尔茨海默病疗法Aduhelm，在经历了2年半的是是非非之后，最终被开发商百健在2024年1月底放弃。

百健宣布，将停止销售和开发Aduhelm，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。Aduhelm的上市后验证性临床研究ENVISION也将终止，并撤回其BLA申请。这意味着，Aduhelm这款在上市过程中引发巨大争议的阿尔茨海默病首个疗法，就将从此隐没江湖，上演了一番“其兴也勃焉，其亡也忽焉”的医药开发警示录。

有业内人士认为，Aduhelm的生命周期里上演的是一场全员失败者的剧情。

首当其冲的是患者，他们不仅耗费了大量的金钱成本，而且可能并没有获得Aduhelm实质性的疗效回报；

第二是百健本身。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在其获批前预测的120亿美元判若云泥；

第三是FDA，在咨询委员会会议压倒性否定Aduhelm疗效的情况下（8票反对，1票赞成，2票弃权）仍然一意孤行地加速批准了这款被广泛质疑的药物，令FDA的公信力和透明性遭到了前所未有的声讨。

因此，有人认为，Aduhelm是医药开发历史上最大的败笔之一。

在“一将功成万骨枯”的医药领域，药物开发道阻且长。每一次上市都代表着无数研究人员、科学家和企业的辛勤付出。但遗憾的是，并非每一次都能够取得商业上的成功。这是一个充满不确定性和风险的领域，即便在经过严格的临床试验和监管审查后，一些药物仍然可能面临着未知的挑战和意外的后果。

商业上的失败并非仅仅是药物未能达到预期效果的问题，它还可能涉及到安全性风险、市场需求不足、竞争激烈、以及复杂的医药市场变化。这种失败可能不仅对企业财务产生影响，还可能对患者、医疗专业人员和整个行业产生深远的影响。

在这个充满科学创新与商业考验的领域里，一次药物开发的失败可能成为行业的重要教训，促使人们反思并改进未来的研发策略，下面就让我们一起回顾药物开发的十大经典失败案例。

01  Acomplia 

·药物：Acomplia（rimonabant利莫那班）

·开发商：赛诺菲-安万特

·批准年份：2006 年（英国）

·适应症和用途：厌食抗肥胖药物

·失败原因：安全性问题、市场表现不佳

早于当今大火的Wegovy，赛诺菲-安万特的Acomplia十几年前就登上了减肥药的舞台。Acomplia 是一种选择性大麻素受体 CB1 拮抗剂，可阻断向大脑发出饥饿信号。它是第一个上市的此类药物，被誉为自 fen-phen 十年前被撤市以来第一个主要减肥药物。欧盟于2006年批准了该药，最终在56个国家销售。但FDA从未批准 Acomplia。

Acomplia 上市后，有报道称它的副作用比临床研究表明的更严重。特别令人担忧的是抑郁和自杀念头的增加。2008 年，EMA选择将其撤市。这一决定也波及到了默沙东，彼时也在开发 CB1 拮抗剂的默沙东因为受试者变得烦躁和抑郁也放弃了其减肥资产。

Acomplia的商业失败不仅在于安全性问题，还体现在市场接受度较低。它在市场上的表现未能达到预期，而药物的商业成功除了需要满足安全性和疗效的要求外，还需考虑市场需求、患者接受程度以及竞争环境等因素。这一例子凸显了在医药行业中，即使药物在科学上表现出色，也可能在商业上遭遇挫折。

02  Effient

·药物：Effient（prasugrel）

·开发商：礼来

·批准年份：2009年

·适应症和用途：抗血栓

·失败原因：安全性

当礼来公司的血液稀释剂首次亮相时，它被吹捧为BMS的重磅炸弹Plavix的克星。分析师估计它每年的销售额将在 3 亿至 16 亿美元之间。

2009年7月， 由于出血风险增加，FDA发出了Effient对于血管成形术患者的黑框警告。尽管它在 2009 年第三季度的销售额为 3500 万美元，但在接下来的三个月内收入急剧下降，降至 380 万美元。Effient于 2010 年在加拿大引入临床实践，但随后因为“商业决定”被礼来于 2020 年撤回。

03  Exubera

图片来源：HMP Global

·药物：Exubera（胰岛素）

·开发商：辉瑞

·批准日期：2006年

·适应症：糖尿病

·失败原因：产品设计及价格

辉瑞公司前CEO Henry McKinnell 曾经称 Exubera 为“一项重大的医学突破”，将其誉为“替代痛苦注射的潜在重磅药物”，并预测该药物 2010 年的年销售额将达到 15 亿美元。辉瑞公司对其重磅炸弹潜力充满信心，以至于在获得批准前几天向赛诺菲-安万特支付了 14 亿美元，购买了该药物的份额。两年后，这款吸入式胰岛素产品仅占据了胰岛素市场 1% 的份额。

Exubera失败的部分原因在于其非常大的药物输送装置，像一罐网球，非常不方便患者携带。尤其是在胰岛素注射剂针头技术取得巨大进步的情况下，Exubera的给药途径的潜在优势进一步缩小。除此之外，由于吸入式胰岛素与传统胰岛素的剂量差异，人们还担心可能出现剂量错误。而且Exubera的成本较高，这也可能成为患者和医疗保健提供者的一项障碍。相比之下，注射式胰岛素可能更为经济实惠。

在花费数亿美元开发该药物后，辉瑞于 2007 年 10 月宣布将停止生产该药物。 彼时辉瑞CEO Jeffrey Kindler 表示：“尽管我们尽了最大努力，Exubera 仍未能获得患者和医生的认可。”辉瑞该在注销该药物时被迫承担 28 亿美元的费用，其中包括价值 6.61 亿美元的 Exubera 库存。

04  Beovu（Brolucizumab）

图片来源：Fierce Pharma

·药物：Beovu（Brolucizumab）

·开发商：诺华

·批准日期：2019年10月8日

·适应症：湿性年龄相关性黄斑变性 (AMD)

·失败原因：安全性引发的法律诉讼

诺华的Beovu是近年来最著名的失败医药开发案例之一。这款AMD单抗药物遭到了诉讼，患者声称经历了严重的副作用，包括视力丧失和视网膜血管炎。律师表示，诺华没有向人们发出警告，使患者面临血管炎、闭塞性视网膜血管炎和失明的风险。诺华之后承认他们知道几种潜在的副作用，但没有透露。这对诺华来说是一场财务灾难。到目前为止，诺华和 FDA 尚未提及 Beovu 召回事件。虽然 FDA 批准了诺华的标签变更，但它没有向公众发布安全信息或宣布任何监管行动。

05  药物：Eucrisa

图片来源：McKensson Medical-Surgical

·药物：Eucrisa（Crisaborole）

·开发商：辉瑞

·批准日期：2016年12月

·适应症：特应性皮炎

·失败原因：商业竞争、市场表现不佳

2016年，辉瑞斥资52亿美元收购Anacor Pharmaceuticals时，交易的核心是crisaborole，这是一种非类固醇外用PDE4抑制剂，辉瑞称其峰值销售额有可能达到或超过20亿美元。几个月后，FDA 批准了该药物，商品名为 Eucrisa，用于治疗特应性皮炎，该病影响着美国约 1800 万至 2500 万人。许多儿童和婴儿都患有这种疾病，辉瑞希望 Eucrisa 能够填补这一未满足的需求。

但辉瑞显然没有准备好应对赛诺菲和再生元的抗体注射剂 Dupixent 带来的竞争威胁。后者凭借出色的疗效数据赢得了湿疹领域的广泛认可，在Eucrisa 获批后仅三个月就接踵而来。2017 年全年，Eucrisa 的销售额仅为 6700 万美元，2019年的销售额也只有1.38亿美元，距其预测的峰值销售20亿美元遥遥无期，而且相较于2018年的1.47亿美元还出现了下滑。

06  Rubraca 

图片来源：Medpage Today

·药物：Rubraca（Rucaparib）

·开发商：Clovis Oncology（后出售给Pharma& Schweiz GmbH）

·批准日期：2016年12月

·适应症：卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌

·失败原因：药效不佳，安全性问题

Clovis Oncology 的癌症药物 Rubraca 于 2016 年12月获得 FDA 批准。但它从未取得真正的成功，因为它并不是同类药物中表现最好的。其它同类药物，例如阿斯利康的 Lynparza，具有更强的药效。最终，Rubraca被证明是十年来医学上的失败之一。Rubraca的峰值销售额为2020年的1.64亿美元，而Clovis的预期则是6.6 亿美元，而且Rubraca实际利润很低。

由于对某些卵巢癌患者的潜在风险和危害，Clovis 自愿撤回FDA对 Rubraca 治疗 BRCA 突变卵巢癌的批准。最终Clovis在2022年12月11日申请了破产，Rubraca的不佳表现要对Clovis的破产负很大的责任。瑞士Pharma& Schweiz GmbH以7000 万美元的预付款，以及5000万美元的监管里程碑和1500万美元的销售相关付款获得了Clovis。

07  Steglatro

图片来源：Your Canada Drug Store

·药物：Steglatro（ertugliflozin）

·开发商：辉瑞

·批准日期：2017年12月19日

·适应症：2型糖尿病

·失败原因：市场评估不准确、市场定位不准确

对于制药行业的盈利而言，时机就是一切。这就是为什么 Steglatro 成为 2010 年代末最大的医药开发失败案例之一。默沙东和辉瑞在合作开发这款2 型糖尿病药物时认为自己将成为赢家。然而他们显然没有做好充分的市场调查与分析。当时的2型糖尿病市场已经有包括Invokana 和 Jardiance 在内的“封疆大吏”。这些药物除了控制血糖之外，还具有改善心血管健康的额外优势。而Steglatro没有这种“内外兼修”的气质，它在降低高危 2 型糖尿病患者心脏病发作、中风和心血管死亡风险方面仅相当于安慰剂。因此Steglatro上市之后没有能够获得开发商们期待的市场占有率。虽然科睿唯安预计它的销售额能够达到10.9亿美元，但实际上销售业绩相当寡淡。Steglatro 的竞争对手，包括强生的 Invokana、阿斯利康公司的 Farxiga、勃林格殷格翰公司和礼来公司的 Jardiance 入市都早于Steglatro,而且所有这些在2013 年和 2014 年推出的药物都达到了重磅炸弹的地位，2020 年它们的总销售额达到了 61.5 亿美元，更不要说诺和诺德的GLP-1药物Ozempic上市之后2型糖尿病领域发生的翻天覆地的变革。

08   Ocaliva 

图片来源：eMPR.com

·药物：Ocaliva（obeticholic acid奥贝胆酸）

·开发商：Intercept Pharmaceuticals

·批准日期：2016年5月

·适应症：原发性胆汁性胆管炎

·失败原因：主要适应症未获批

虽然奥贝胆酸有可能在其它适应症上获得批准并成功，但在已经获批的罕见病原发性胆汁性胆管炎上却遭遇市场开发的滑铁卢。

实际上，奥贝胆酸最初的开发瞄准的是非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现被称作MASH），然而已经在2023年遭到了FDA的拒绝。分析师认为NASH的市场规模将达到数百亿美元，但Intercept在其奥贝胆酸资产被FDA拒绝之后已经退出了这个领域的研究。所以从一定程度上来说，奥贝胆酸的开发没有实现开发商最初的目标。分析师曾经预测奥贝胆酸如果获得了NASH的批准，可能实现86亿美元的销售额，最悲观的预测也是16亿美元，而实际上其2020年销售额只有3.13亿美元。

09   Lartruvo

图片来源：Cancer Therapy Advisor

·药物：Lartruvo（Olaratumab）

·开发商：礼来

·批准日期：2016年10月19日

·适应症：软组织肉瘤（STS）

·失败原因：上市后验证性研究失败

Lartruvo的失败，是加速批准历史上值得关注的案例之一。它在获批之前的临床数据那么完美，但在获得加速批准后的上市后研究中却一败涂地。

FDA在加速批准Lartruvo时对其报以相当高的期待，因为它有可能成为肿瘤药物领域的突破。但在上市后验证性研究中，它却并没有表现出对延长患者生命的能力。最终礼来选择在2019年4月将Lartruvo从市场上撤回，这时距离它的获批过去了两年半。Lartruvo被视为最近十年最大的疗法开发失败案例之一。

10  Dengvaxia 

（图片来源：Science）

部分因Dengvaxia丧失儿童的父母， 出现在2018年菲律宾参议院的听证会上。

·药物：Dengvaxia（登革热疫苗）

·开发商：Sanofi Pasteur

·批准日期：2023年8月8日

·适应症：登革热疫苗

·失败原因：安全问题

作为预防罹患疾病的疫苗，却成为了剥夺儿童生命的杀手，Dengvaxia的案例凸显了疫苗开发过程中的严重漏洞。

2016年，部分有效的登革热疫苗（Dengvaxia）已在墨西哥、菲律宾、印度尼西亚、巴西、圣萨尔瓦多、哥斯达黎加、巴拉圭、危地马拉、秘鲁、泰国与新加坡开始商业化供应，但却在在菲律宾造成了130名儿童的死亡。原因非常诡异，这款疫苗只适用于感染过登革热的人，对于健康人群反而能够造成极大的感染风险，甚至可能危及生命。开发这款疫苗的Sanofi Pasteur直到2017年才宣布，Dengvaxia确实可能会加剧从未感染过的儿童的登革热病例。菲律宾立即将这款疫苗撤市（Dengvaxia在2015获得菲律宾批准），但此时已经有83万菲律宾儿童接种了至少一剂Dengvaxia的儿童，他们的父母立即陷入了深深的恐惧之中和“集体歇斯底里”，“他们认为自己的孩子都会死掉”。而130条生命的消逝也印证了这款疫苗的适用群体的限制性。

直到2023年8月8日，Dengvaxia才获得了FDA的批准。这时距离它在菲律宾的撤回已经过去了6年的时间。

主要参考文献 

1.Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.

2.Ilamas, M. Beovu Lawsuits. Drugwatch. 30. 01. 2024.

3.Angus, L. Top 10 drug launch disasters. Fierce Pharma. 25. 10. 2021.

4.Liu, Angus, Amid death risk fears, Clovis pulls Rubraca in 3rd-line ovarian cancer as PARP player plugs away at earlier setting. Fierce Pharma. 17. 06. 2023.

5.Liu, Angus, Amid bankruptcy, Clovis reveals more regulatory troubles for Rubraca. Fierce Pharma. 13. 02. 2023.

6.Terry, M. After Failing in a Confirmation Trial, Lilly Pulls Sarcoma Drug Lartruvo From the Market. BioSpace. 25. 04. 2019.

7.Arkin, F. Dengue vaccine fiasco leads to criminal charges for researcher in the Philippines. Science. 24. 04. 2019.

8.Ryding, D. Medical Flops Of The Decade. Medical News. 22. 01. 2024.